Oficjalne insurekcja miasta datuje się na 12 lutego 1541. Hiszpański konkwistador Pedro de Valdivia w ciągu ceremonii odbywającej się na wzgórzu Huelén (później wzgórze przemianowano na Santa Lucía), nadał miastu nazwę Santiago del Nuevo Extremo. Valdivia wybrał lokację miasta ze względu umiarkowanego klimatu regionu oraz spośród przyczyny trwale położenie taktyczne. strumień Mapocho opływa region spośród dwóch stron, tworząc wyspę na której zbudowane zostało Santiago.
Pierwsze budynki powstały spośród pomocą Indian szczepu Picunche. Południowe żłób rzeki Mapocho został zasypane i przekształcone w promenadę, nazwaną Alameda (dzisiaj Alameda Libertador Bernardo O'Higgins). gród zostało nieznacznie zniszczone w czasie wojny o niezawisłość (1810-1818), w bitwie przy rzece Maipú. Walki odbywały się w południowo-zachodniej części miasta. Po zakończeniu wojny w 1818 Santiago zostało stolicą kraju.
W XIX wieku Santiago pozostawało małym miastem spośród nieliczną zabudową, kościołami, budynkami użyteczności publicznej. Jedynym znaczącym budynkiem w tym okresie była chilijska mennica Palacio de La Moneda. W latach 80. XIX wieku za pomocą rozwojowi wydobycia saletry w północnych regionach Chile doszło aż do szybkiego rozwoju kraju. stolica w tym okresie zaczęła się jak grom spośród jasnego nieba rozwijać. W setną rocznicę ogłoszenia niepodległości powstało krocie znaczących budowli, takich jak uporządkowany księgozbiór Narodowa czyli Muzeum Sztuk Pięknych. Santiago przekształciło się w nowoczesne gród w latach 30. XX wieku, co do jednego spośród powstaniem Barrio Cívico w sąsiedztwie El Palacio de La Moneda. W latach tych rozpoczęła się przesiedlenie się ludności spośród północy i południa aż do stolicy kraju. W 1985 doszło aż do trzęsienia ziemi i zniszczenia niektórych znaczących budynków w południowej części miasta.
Obecnie Santiago pozostaje najważniejszym ośrodkiem gospodarczym, finansowym i kulturalnym kraju, tudzież także Ameryki Południowej. Jest również znanym ośrodkiem turystycznym.